Die ersten bestellten MD-80 konnten an Fluggesellschaften ausgeliefert werden, aber die Verzögerungen waren spürbar. Rund fünf Monate später als geplant, erhielt Swissair als erste Luftverkehrsgesellschaft überhaupt eine erste MD-81 und 19 weitere MD-80 (für Swissair, PSA Pacific Southwest Airlines und Austrian Airlines) konnten nur verspätet ausgeliefert werden und die betroffenen Fluggesellschaften mussten dadurch entweder Streckenerweiterungen oder die Ausmusterung von Flugzeugen verschieben. PSA (Pacific Southwest Airlines) war seinerzeit der größte Kunde der MD-80 und einziger US-Kunde für 20 MD-81 + 6 Optionen. PSA stellte fest, daß ihre neuen  MD-80 rund 40 % sparsamer im Verbrauch seien als die Boeing 727-200, die bei dieser Fluggesellschaft durch die MD-80 auch sehr schnell ersetzt wurden. Zu den weiteren frühen Kunden der MD-80 gehörten außerdem Republic Airlines, TDA Toa Domestic Airlines, Hawaiian Airlines, Austral Lineas Aereas, Aeromexico, Inex Adria Airways und die Leasinggesellschaften GATX, Polaris und die eigene Leasingabteilung von McDonnell Douglas, McDonnell Douglas  Finance Corporation. 

Swissair erhielt am 12.09.1980 ihre erste DC-9-81 (später MD-81). Die Mitarbeiter von Swissair konnten sich mit der DC-9 Super 80 vertraut machen und es wurde die Indienststellung vorbereitet. Am 05.10.1980 war es dann soweit: Swissair führte den ersten Linienflug einer  MD-80 von Zürich nach London-Heathrow durch. Es war die DC-9-81 HB-INC und dieses Flugzeug nahm noch in der gleichen Woche auch Linienverbindungen nach Frankfurt-Rhein/Main auf. Mit Auslieferung weiterer Super 80 wurde dieser Flugzeugtyp auch auf Strecken nach Frankreich, Skandinavien und Portugal eingesetzt. Die DC-9-80 ersetzte hier vielfach die DC-9-50. Beim Start des ersten Linienfluges einer MD-80 wurde auch der damals niedrigste Lärmwert eines Verkehrsflugzeuges dieser Kategorie von 84 Dezibel am Flughafen Zürich-Kloten gemessen. Diese Tatsache beruhigte Swissair, die skeptischen (und von der DC-9-50 enttäuschten) Anwohner in der Umgebung von Zürich-Kloten und den Flughafen selber. 

In den ersten Betriebsmonaten gab es Probleme im Flugbetrieb in Bereichen der Avionik und den Triebwerken. Alle Probleme schränkten aber die Sicherheit nicht ein und konnten in der Einführungszeit behoben werden. Swissair stellte später fest, daß die MD-80 bei der Landung leiser war als die Airbus A310-200. Für diesen Flugzeugtyp war Swissair zusammen mit der Lufthansa der Erstkunde. Andererseits war und ist die MD-80 beim Start etwas lauter als die A310. Die Resonanz seitens der Fluggäste war überaus positiv. Passagiere lobten besonders die leise Kabine, das zeitlos geschmackvolle Design des Interieurs und die geräumige Auslegung. Die traditionell von McDonnell Douglas favorisierte 3+2-Bestuhlung in der Economy Class trug zusätzlich zum hohen Komfort bei. Flugbegleiter waren mit ihrem neuen Arbeitsplatz sehr zufrieden, weil die große, hintere Galley einen effizienteren Bordservice für die Tourist Class ermöglichte. Außerdem fanden es die Flugbegleiter praktisch, daß man in der Bordküche arbeiten konnte, ohne daß man die Wege der Passagiere zur Bordtoilette behinderte und umgekehrt. Die Bordküchen der Super 80 von Swissair und Austrian waren nahezu identisch. Für die Passagiere der First Class bot die Super 80 der Swissair faktisch eine eigene Toilette und eine vordere Bordküche, die aber (nur?) für den Bordservice der First Class zur Verfügung stand. Als Erstbetreiber ist Swissair natürlich ein gewisses Risiko eingegangen. So achtete die Fluglinie in den ersten Wochen nach Flugbetriebsaufnahme darauf, daß unter bestimmten Bedingungen die hinten sitzenden Passagiere zuerst über die Hecktreppe ausstiegen. Das ist natürlich unpraktisch gewesen, wenn eine MD-80 am Gate stand. Swissair befürchtete, daß der längere Rumpf und die deutlich schwereren Triebwerke dazu führen könnten, daß die MD-80 nach hinten kippt, falls der Schwerpunkt bei der Gewichtsverteilung an ihre Grenzen stößt. Sehr schnell stellte aber Swissair fest, daß bei richtiger Gewichtsverteilung keine Gefahr bestand und man grundsätzlich zu übervorsichtig war. Andererseits stellte Swissair fest, daß die Super 80 seinerzeit das leiseste Flugzeug ihrer Klasse in Zürich war und auch Fluglärmgegner positiv überraschte und eine Richtungsentscheidung für viele andere Fluggesellschaften aufzeigte. Die Piloten von Swissair äußerten sich überaus positiv über ihren neuen Arbeitsplatz. Das Cockpit war angenehm leise und ergonomisch gelungen. Die Arbeitsbelastung nahm im Vergleich zur DC-9-30/-50 deutlich ab. Piloten schätzten schon sehr früh die große Leistungsfähigkeit der MD-80. Die MD-80 erlaubte es zum Beispiel den Piloten, mit hoher Steigrate zu steigen und dadurch den Lärmteppich weiter zu reduzieren. Das neue Muster lag sehr ruhig und stabil in der Luft.

PSA Pacific Southwest Airlines führte den ersten MD-80-Linienflug in den USA durch. Am 17.12.1980 führte eine DC-9-81 den Flug 128 von San Francisco nach Los Angeles durch und machte dadurch Geschichte. Den meisten Fluggästen soll dieser Erstflug nicht bewusst gewesen sein. PSA war mit ihrer MD-80 höchst zufrieden und ersetzte innerhalb von nur wenigen Jahren ihre 727-Flotte und sparte enorme Kosten im Flugbetrieb ein. Einige kalifornische Flughäfen unterlagen schon damals sehr strikten Lärmauflagen und die MD-80 erfüllte die Forderungen mit Bravour!

Nicht wenige bezeichneten das neue Flugzeug nicht „Super 80“, sondern „Silent 80“!

Die MD-80 war das erste neue Flugzeug, daß die damals überaus strengen Lärmbestimmungen nach Chapter 3 erfüllte. Die MD-80 setze somit neue Standards, denen "andere Hersteller folgten mussten" und sie taten es auch. Inex Adria Airways übernahmen ebenfalls sehr früh DC-9-80 und leider war es auch eine ihrer MD-80, die nach nur wenigen Monaten Dienstzeit abstürzte und als erster MD-80-Absturz in die Geschichte einging. Trotz dieses weiteren Zwischenfalls bewährte sich die MD-80 insgesamt sehr gut, aber erst ab 1983/84 stellte sich ein Nachfrage ein, die die Produktion der MD-80 sicherstellte.